La vida de Mary Haines (Meg Ryan) es aparentemente perfecta: una preciosa casa en Connecticut, una maravillosa hija de 12 años, un marido con éxito en Wall Street, un trabajo como diseñadora en la compañía de moda de su padre. Una de las cosas con las que Mary siempre podrá contar es con la compañía de sus amigas, como la de su mejor amiga, la estilosa Sylvia Fowler (Annette Bening), una mujer impecablemente chic y con ingenio que disfruta de su soltería en su nuevo puesto de editora de la exitosa revista femenina Cachet. El grupo de amigas se completa con Edie Cohen (Debra Messing), una excéntrica madre, y la escritora Alex Fisher (Jada Pinkett Smith), una glamurosa lesbiana que tiene el don de decir siempre lo último que querrías oír. Pero todo está a punto de cambiar para estas viejas amigas.