Parodia del personaje de la serie de televisión de los años 80, MacGyver, la película nos contará la historia de un coronel que convence a MacGruber de que abandone su retiro como monje en Ecuador, puesto que su país lo necesita. Así, el diabólico Cunth (Val Kilmer) posee una cabeza nuclear, de ahí que tenga que enfrentarse a él.