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Después de una vida marcada por la guerra, John Rambo (Sylvester Stallone) vive una solitaria y apacible existencia en la jungla del norte de Tailandia, pescando y cazando cobras para luego venderlas. Todo esto cambia cuando un grupo de misioneros necesitan que les guíe hasta la frontera con Birmania para suministrar medicinas y alimentos a unos refugiados asediados por el despiadado ejército birmano, que ha hecho de las torturas y los asesinatos algo habitual. Rambo no tendrá más remedio que volver a involucrarse. Se verá obligado a hacer lo que mejor sabe, porque a pesar suyo lleva la guerra en la sangre..